Efectos protectores del extracto de Forsythia con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias en un modelo de neurotoxicidad inducida por rotenona

Efectos protectores del extracto de Forsythia con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias en un modelo de neurotoxicidad inducida por rotenona

Shuai Zhang, Si-Yuan Shao, Xiu-Yun Song, Cong-Yuan Xia, Ya-Nan Yang, Pei-Cheng Zhang, Nai-Hong Chen,
Protective effects of Forsythia suspense extract with antioxidant and anti-inflammatory properties in a model of rotenone induced neurotoxicity, NeuroToxicology, Volume 52,2016,Pages 72-83,ISSN 0161-813X,https://doi.org/10.1016/j.neuro.2015.09.009.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0161813X15001382)

Abstract: The present study investigated the neuroprotective effects of Forsythia suspense extract in a rotenone-induced neurotoxic model. FS8, one of the herbal extracts, markedly protected PC12 cells against rotenone toxicity and was selected for the in vivo study. Gavage administration of FS8 (50 and 200mg/kg, but not 10mg/kg) for 25 days significantly improved the behavior function, decreased the loss of dopaminergic neurons in substantia nigra (SN), and maintained the level of dopamine in striatum after unilateral infusion of rotenone in SN. Wherein, the protective effects of FS8 at the dose of 200mg/kg were better than selegiline. Further study indicated the excellent antioxidant activity of FS8 on the 5th and 21st days after intranigral injection of rotenone. Moreover, FS8 could inhibit microglia activity and accumulation in SN, and obviously decreased the expression of pro-inflammatory molecules (IL-6, TNF-α, iNOS and COX-2), which indicated the anti-inflammatory effects of FS8. In the PI3K/Akt/NF-κB and MAPK pathways, FS8 significantly down-regulated the protein expression of p-PI3K, p-Akt, p-IκB, p-P65, cleaved Caspase 8, p-p38 and p-JNK but not p-mTOR, cleaved Caspase 3 and p-ERK. Therefore, FS8 protected dopamine neurons against rotenone toxicity via antioxidant and anti-inflammatory effects, which suggested the promising application of FS8 in the prevention and treatment of Parkinson disease.

Keywords: Forsythia suspense; Parkinson disease; Rotenone; Neuroprotective; Inflammation

 La enfermedad de Parkinson (EP), una enfermedad crónica y progresiva, es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común que afecta al 1% de la población mayor de 60 años en todo el mundo (Connolly y Lang, 2014, Tarsy, 2012). La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) y la presencia de cuerpos de Lewy son los principales cambios patológicos en la EP, y los pacientes presentan disfunción motora, como temblor de reposo, bradicinesia, rigidez y disfagia (Connolly y Lang, 2014). Además, los síntomas no motores, incluidos los trastornos psiquiátricos, el deterioro cognitivo y la depresión, reducen aún más la calidad relacionada con la salud de los pacientes con EP (Starkstein et al., 2012). El tratamiento actual se centra principalmente en la restauración de la función motora mediante la mejora de los efectos dopaminérgicos con medicación. Aunque la mejoría sintomática, estos fármacos producen muchos efectos adversos graves, como fluctuaciones motoras, discinesia, trastornos del control de los impulsos y síndrome de desregulación de la dopamina (Connolly y Lang, 2014). Además, ninguna terapia disponible puede alterar el proceso neurodegenerativo subyacente. Por lo tanto, los estudios de los mecanismos de la EP y las nuevas estrategias de prevención y tratamiento son importantes para el manejo de la EP.

Actualmente, no está claro el motivo de la pérdida neuronal en la EP. Sin embargo, la detección en suero de pacientes con EP, los análisis genéticos y los estudios epidemiológicos han proporcionado evidencia del papel de los neuroinflamatorios en el desarrollo y la progresión de la EP (Hirsch y Hunot, 2009). En grandes estudios prospectivos, los usuarios habituales de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés) distintos a la aspirina tenían un riesgo 45 % menor de EP en comparación con los no usuarios, lo que indica los efectos preventivos de los NSAID en la EP (Chen et al., 2003) . Por lo tanto, los mecanismos neuroinflamatorios podrían contribuir a la degeneración neuronal y es prometedor desarrollar agentes antiinflamatorios para el tratamiento de la EP.

Los productos de la naturaleza extraídos de las plantas medicinales han sido una fuente de productos medicinales durante milenios. Muchas sustancias activas se aplican para el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades (Cragg y Newman, 2013). La necesidad médica actual de tratamiento de la EP ha llevado al resurgimiento de la química moderna de productos naturales (Cristina Campos et al., 2011). Se ha encontrado que muchos materiales de hierbas tienen baja toxicidad y efectos neuroprotectores contra la EP (Cristina Campos et al., 2011, Girish y Muralidhara, 2012).

La forsythia suspense, perteneciente a la familia Oleaceae, está ampliamente distribuida en China, Corea, Japón y muchos países europeos (Qu et al., 2012). El fruto de esta planta es una importante medicina tradicional china documentada en la Farmacopea China como agente antipirético, antídoto y antiinflamatorio. Muchas preparaciones medicinales chinas que contienen F. suspense se utilizan para aplicaciones clínicas, como la solución oral Shuanghuanglian, la tableta Yinqiao Jiedu y la tableta Qinlian (Guo et al., 2007). Hoy en día, muchos compuestos, incluidos los glucósidos de feniletanoide, los lignanos, los flavonoides, los terpenos y los aceites volátiles, se aíslan de F. suspense y se ha descubierto que algunos tienen actividades antioxidantes y antiinflamatorias, como la forsitiasida, la isoforsitiasida, la forsita y la rutina (Qu et al. , 2012). Se ha confirmado que la forsitiasida tiene efectos neuroprotectores a través de un mecanismo antiinflamatorio (Kim et al., 2011, Wang et al., 2013). En un estudio para buscar nuevos agentes en el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias, se encontró que F. suspense tiene una mayor actividad inhibitoria en la producción de NO inducida por LPS en células microgliales BV-2 entre 270 medicamentos a base de hierbas (Sohn et al., 2008). Por lo tanto, el presente estudio se diseñó para investigar el efecto neuroprotector del FS8 extraído de F. suspense mediante efectos antioxidantes y antiinflamatorios en un modelo neurotóxico inducido por rotenona.