Efectos protectores del extracto de Forsythia con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias en un modelo de neurotoxicidad inducida por rotenona

Efectos protectores del extracto de Forsythia con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias en un modelo de neurotoxicidad inducida por rotenona

Shuai Zhang, Si-Yuan Shao, Xiu-Yun Song, Cong-Yuan Xia, Ya-Nan Yang, Pei-Cheng Zhang, Nai-Hong Chen,
Protective effects of Forsythia suspense extract with antioxidant and anti-inflammatory properties in a model of rotenone induced neurotoxicity, NeuroToxicology, Volume 52,2016,Pages 72-83,ISSN 0161-813X,https://doi.org/10.1016/j.neuro.2015.09.009.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0161813X15001382)

Abstract: The present study investigated the neuroprotective effects of Forsythia suspense extract in a rotenone-induced neurotoxic model. FS8, one of the herbal extracts, markedly protected PC12 cells against rotenone toxicity and was selected for the in vivo study. Gavage administration of FS8 (50 and 200mg/kg, but not 10mg/kg) for 25 days significantly improved the behavior function, decreased the loss of dopaminergic neurons in substantia nigra (SN), and maintained the level of dopamine in striatum after unilateral infusion of rotenone in SN. Wherein, the protective effects of FS8 at the dose of 200mg/kg were better than selegiline. Further study indicated the excellent antioxidant activity of FS8 on the 5th and 21st days after intranigral injection of rotenone. Moreover, FS8 could inhibit microglia activity and accumulation in SN, and obviously decreased the expression of pro-inflammatory molecules (IL-6, TNF-α, iNOS and COX-2), which indicated the anti-inflammatory effects of FS8. In the PI3K/Akt/NF-κB and MAPK pathways, FS8 significantly down-regulated the protein expression of p-PI3K, p-Akt, p-IκB, p-P65, cleaved Caspase 8, p-p38 and p-JNK but not p-mTOR, cleaved Caspase 3 and p-ERK. Therefore, FS8 protected dopamine neurons against rotenone toxicity via antioxidant and anti-inflammatory effects, which suggested the promising application of FS8 in the prevention and treatment of Parkinson disease.

Keywords: Forsythia suspense; Parkinson disease; Rotenone; Neuroprotective; Inflammation

 La enfermedad de Parkinson (EP), una enfermedad crónica y progresiva, es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común que afecta al 1% de la población mayor de 60 años en todo el mundo (Connolly y Lang, 2014, Tarsy, 2012). La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN) y la presencia de cuerpos de Lewy son los principales cambios patológicos en la EP, y los pacientes presentan disfunción motora, como temblor de reposo, bradicinesia, rigidez y disfagia (Connolly y Lang, 2014). Además, los síntomas no motores, incluidos los trastornos psiquiátricos, el deterioro cognitivo y la depresión, reducen aún más la calidad relacionada con la salud de los pacientes con EP (Starkstein et al., 2012). El tratamiento actual se centra principalmente en la restauración de la función motora mediante la mejora de los efectos dopaminérgicos con medicación. Aunque la mejoría sintomática, estos fármacos producen muchos efectos adversos graves, como fluctuaciones motoras, discinesia, trastornos del control de los impulsos y síndrome de desregulación de la dopamina (Connolly y Lang, 2014). Además, ninguna terapia disponible puede alterar el proceso neurodegenerativo subyacente. Por lo tanto, los estudios de los mecanismos de la EP y las nuevas estrategias de prevención y tratamiento son importantes para el manejo de la EP.

Actualmente, no está claro el motivo de la pérdida neuronal en la EP. Sin embargo, la detección en suero de pacientes con EP, los análisis genéticos y los estudios epidemiológicos han proporcionado evidencia del papel de los neuroinflamatorios en el desarrollo y la progresión de la EP (Hirsch y Hunot, 2009). En grandes estudios prospectivos, los usuarios habituales de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés) distintos a la aspirina tenían un riesgo 45 % menor de EP en comparación con los no usuarios, lo que indica los efectos preventivos de los NSAID en la EP (Chen et al., 2003) . Por lo tanto, los mecanismos neuroinflamatorios podrían contribuir a la degeneración neuronal y es prometedor desarrollar agentes antiinflamatorios para el tratamiento de la EP.

Los productos de la naturaleza extraídos de las plantas medicinales han sido una fuente de productos medicinales durante milenios. Muchas sustancias activas se aplican para el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades (Cragg y Newman, 2013). La necesidad médica actual de tratamiento de la EP ha llevado al resurgimiento de la química moderna de productos naturales (Cristina Campos et al., 2011). Se ha encontrado que muchos materiales de hierbas tienen baja toxicidad y efectos neuroprotectores contra la EP (Cristina Campos et al., 2011, Girish y Muralidhara, 2012).

La forsythia suspense, perteneciente a la familia Oleaceae, está ampliamente distribuida en China, Corea, Japón y muchos países europeos (Qu et al., 2012). El fruto de esta planta es una importante medicina tradicional china documentada en la Farmacopea China como agente antipirético, antídoto y antiinflamatorio. Muchas preparaciones medicinales chinas que contienen F. suspense se utilizan para aplicaciones clínicas, como la solución oral Shuanghuanglian, la tableta Yinqiao Jiedu y la tableta Qinlian (Guo et al., 2007). Hoy en día, muchos compuestos, incluidos los glucósidos de feniletanoide, los lignanos, los flavonoides, los terpenos y los aceites volátiles, se aíslan de F. suspense y se ha descubierto que algunos tienen actividades antioxidantes y antiinflamatorias, como la forsitiasida, la isoforsitiasida, la forsita y la rutina (Qu et al. , 2012). Se ha confirmado que la forsitiasida tiene efectos neuroprotectores a través de un mecanismo antiinflamatorio (Kim et al., 2011, Wang et al., 2013). En un estudio para buscar nuevos agentes en el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias, se encontró que F. suspense tiene una mayor actividad inhibitoria en la producción de NO inducida por LPS en células microgliales BV-2 entre 270 medicamentos a base de hierbas (Sohn et al., 2008). Por lo tanto, el presente estudio se diseñó para investigar el efecto neuroprotector del FS8 extraído de F. suspense mediante efectos antioxidantes y antiinflamatorios en un modelo neurotóxico inducido por rotenona.

Extracto acuoso de frutos de Forsythia viridissima: estudios de toxicidad oral aguda y genotoxicidad

Extracto acuoso de frutos de Forsythia viridissima: estudios de toxicidad oral aguda y genotoxicidad

Sarah Shin, Jin-Mu Yi, No Soo Kim,  Chan-Sung Park, Su-Hwan Kim,  Ok-Sun Bang,

Aqueous extract of Forsythia viridissima fruits: Acute oral toxicity and genotoxicity studies,

Journal of Ethnopharmacology, Volume 249, 2020, 112381, ISSN 0378-8741,

https://doi.org/10.1016/j.jep.2019.112381.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874119335305)

 
La medicina herbaria se ha utilizado tradicionalmente en muchos países durante miles de años. En los últimos años, el número de pacientes con enfermedades geriátricas o crónicas como el Alzheimer, la demencia, el cáncer y las enfermedades metabólicas está aumentando a medida que las poblaciones envejecidas aumentan rápidamente en todo el mundo (Mori et al., 2019; Prasad et al., 2012). Además, las estrategias de tratamiento de enfermedades se han centrado más en la calidad de vida del paciente que en el mero alivio de los síntomas clínicos (Adams y Jewell, 2007). En consecuencia, el uso de la medicina herbal, incluidos los medicamentos botánicos y los suplementos para el cuidado de la salud, ha crecido sustancialmente en todo el mundo y el mercado mundial de este material se está expandiendo cada vez más (Pelkonen et al., 2014). Sin embargo, a pesar de la creencia de que los medicamentos a base de hierbas serán efectivos y seguros debido a su uso a largo plazo, tanto las autoridades sanitarias nacionales como el público en general han planteado preocupaciones sobre su seguridad debido a la falta de evidencia científica. Por lo tanto, es necesaria la evaluación de la toxicidad de los medicamentos a base de hierbas en una evaluación no clínica de los extractos de hierbas.
Forsythiae Fructus (FF), el fruto seco de Forsythia suspensa Vahl o Forsythia viridissima Lindl. (Oleaceae), figura en las farmacopeas de China, Japón y Corea (IPC, 2015; JDECA, 2011; MFDS, 2015). Según varios estudios médicos antiguos, la FF se ha recetado para reducir la fiebre, los abscesos y la hinchazón de las heridas, así como para desintoxicar ciertos venenos como antídoto (Chen et al., 2015; Dong et al., 2017) . De hecho, varios estudios farmacológicos recientes han confirmado que los frutos de F. suspensa y sus fitoquímicos tienen propiedades antioxidantes (Zhao et al., 2017), antibacterianas (Guo et al., 2016), antiinflamatorias (Hwang et al. , 2017; Kuo et al., 2017), antitumorales (Bao et al., 2016; Lee et al., 2017) y efectos neuroprotectores (Zhang et al., 2016). Recientemente, también se ha descubierto que los frutos de F. viridissima ejercen efectos antiinflamatorios (Lee et al., 2010), antioxidantes (Kim et al., 2006), antiasmáticos (Lee et al., 2010) y efectos neuroprotectores (Yi et al., 2019). Aunque FF tiene una historia popular de uso y claras ventajas terapéuticas (Chen et al., 2015; Dong et al., 2017; Hwang et al., 2017; Kuo et al., 2017; Yi et al., 2019; Zhao et al. al., 2017), su seguridad no está del todo aclarada. Hasta la fecha, la única información sobre la seguridad de FF proviene de los estudios sobre el fruto de F. suspensa, que demostraron que los extractos acuosos del fruto de F. suspensa tienen cierto potencial genotóxico en el micronúcleo y la prueba de aberración cromosómica (Yin et al. , 1991). Por lo tanto, es necesario evaluar la seguridad de los frutos de F. viridissima para garantizar un uso más seguro de las hierbas medicinales y para el desarrollo de nuevos fármacos. En un estudio anterior, demostramos que los extractos acuosos de frutos de F. viridissima (EFVF) alivian el dolor de la neuropatía periférica causado por los efectos secundarios de los medicamentos contra el cáncer, incluido el oxaliplatino, tanto en modelos animales neuropáticos in vitro como in vivo (Yi et al. , 2019). Como estudio de seguimiento, en este estudio evaluamos la toxicidad oral aguda y el potencial genotóxico de EFVF para proporcionar información sobre su seguridad no clínica.